Блокатори кальцієвих каналів: список препаратів

Широко використовуються в практичній медицині блокатори кальцієвих каналів являють собою гетерогенний клас лікарських засобів. Він складається з 4 груп хімічних речовин, розділених на три покоління, згідно з часу відкриття конкретного представника. Вони використовуються більше 30 років, а першим препаратом групи став верапаміл, синтезований А. Флекенштейном. Також існують антагоністи кальцію (АК), хімічна структура яких не дозволяє відносити їх до певних категорій.




Повний список блокаторів кальцієвих каналів складається з 20 з гаком лікарських речовин (ЛВ), кожне з яких відрізняється своїми особливостями впливу на біологічні тканини людини. Унаслідок відмінностей у хімічному будову, їх ефект неоднаковий і виражений по-різному в представників різних поколінь препаратів класу. Ряд БКК знайшов застосування в терапевтичній галузі, тоді як деякі використовуються в неврології та гінекології. Незважаючи на різницю в ефектах, всі відомі блокатори кальцієвих каналів мають загальний механізм фармакологічної дії - перешкоджають току іонів кальцію всередину клітини через потенціалзалежні повільні канали. Останні носять назву L-каналів і вбудовані в мембрани клітин гладких м'язів судин, скорочувальних кардіоміоцитів, сарколеммой скелетних м'язів. Також їх знаходять у мембранах нейронів кори мозку (в дендритах і дендритних шипиках нейронів).




Крім L-каналів в організмі існує ще 4 види специфічних білків, зміна структури яких змінює внутрішньоклітинну і замембранную концентрацію кальцію. Найбільше значення, крім обумовлених раніше каналів типу L, мають потенціалзалежні канали Т-типу. Вони розташовуються в клітинах з пейсмейкерной активністю. Ними є атипові кардіоміоцити, автоматично генерують імпульс для скорочення міокарда в заданому ритмі. Відомі блокатори кальцієвих каналів характеризуються конкурентним інгібуванням рецепторів L-типу, в ході чого внутрицеллюлярная концентрація кальцію змінюється. Це порушує процеси скорочення мускулатури, робить контракцію слабкою і неповної з-за неможливості повного контакту актинових і миозинових ланцюгів м'язових білків. У атипових кардиомиоцитах ефекти блокаторів кальцієвих каналів дозволяють пригнічує автоматизм атипових кардіоміоцитів, надаючи корисний антиаритмічний ефект.

Класифікація за хімічною будовою

В хімічної класифікації блокатори кальцієвих каналів, список препаратів яких незначно розширюється з новими дослідженнями, складається з 4 головних класів: представників групи дифенилалкиламинов, дифенилпиперазинов, бензодіазепінів і дигідропіридинів. Всі похідні даних хімічних речовин є (або були) лікарськими речовинами. Речовини групи дифенилалкиламинов є найпершими з числа тих складів класу, які почали використовуватися як новогаленовие препарати. Бензотіазепіна вважаються наступній гілкою, на яку відгалузилися блокатори кальцієвих каналів. Зараз препарати групи широко використовуються в терапевтичній і акушерській практиці. Найбільш динамічно розвивається та найбільш перспективною є група дигідропіридинів. Вона складається з максимальної кількості лікарських речовин, ряд яких входить у стандартні протоколи лікування захворювань. Трохи менше значення мають дифенилпиперазини - блокатори повільних кальцієвих каналів, препарати на основі яких часто використовуються в неврології.

Покоління препаратів антагоністів кальцію

БКК (або блокатори повільних кальцієвих каналів) - препарати з різнотипним будовою. Вони розроблялися на основі 4 зазначених вище класів речовин. Лікарські речовини, які відрізнялися меншою кількістю побічних ефектів і мали важливе терапевтичне значення, виділені заздалегідь і стали прабатьками групи препаратів (перше покоління). Інші засоби, що перевершують БКК першого покоління по клінічно важливим ефектів, у класифікації були віднесені до II та III покоління БКК. Нижче представлена класифікація фенілалкіламінов, дифенилпиперазинов і бензодіазепінів за поколінням, де до конкретного класу віднесені початкові лікарські речовини. Вони вказані у вигляді міжнародних непатентованих назв. Дифенилпиперазини і бензодіазепіни різні за структурою, але ці блокатори повільних кальцієвих каналів мають загальний недолік - швидко виводяться з крові і мають малу широту терапевтичної дії. Приблизно за 3 години виводиться половина всієї дози препарату, тому для створення стабільної терапевтичної концентрації потрібно призначати 3 - і 4-кратний прийом протягом доби. У зв'язку з малими відмінностями терапевтичної і токсичної дози збільшення кратності прийому препаратів I покоління обумовлює ризик інтоксикації організму. При цьому дигидропиридиновие блокатори кальцієвих каналів I покоління погано переносяться при призначенні в таких дозах. З цієї причини їх прийом обмежується з ослабленням терапевтичних ефектів, через що для монотерапії вони непридатні. Їм на зміну, були синтезовані і випробувані блокатори кальцієвих каналів 3 покоління, які представлені тільки в групі дигидроперидинов. Це лікарські засоби, здатні довше залишатися в крові і надавати свою терапевтичну дію. Вони ефективніше і безпечніше, можуть застосовуватися ширше при деяких патологіях. Класифікація цих препаратів представлена нижче. Сучасні дигидропиридиновие блокатори кальцієвих каналів, препарати із збільшеною тривалістю дії. Їх фармакодинамічні характеристики дозволяють призначати їх на 2-кратний і одноразовий прийом протягом доби. Також лікарські засоби низки дигідропіридинів характеризуються тканинною специфічністю по відношенню до серця і судин периферичного русла. Серед представників III покоління присутні блокатори повільних кальцієвих каналів, препарати на основі яких вже сьогодні широко застосовуються в терапії. Лерканидипин та лацидипін здатні розширювати судини, дозволяючи значно посилити антигіпертензивну лікування. Частіше вони комбінуються з діуретиками і традиційними інгібіторами АПФ.

Фенилалкиламиновий ряд БКК

Даний розділ містить блокатори кальцієвих каналів, препарати яких використовуються близько 30 років. Першим є верапаміл, який на аптечному ринку представлений у вигляді наступних препаратів: "Изоптин", "Фіноптін", "Вероголид". У складі препарату Тарка" також присутній верапаміл у комбінації з трандолаприлом. Такі речовини, як анипамил, фалипамил, галлопаміл і тиапамил, відсутні у списку доступних і не зареєстровані у фармакопеї. Для деяких поки не закінчені випробування, покликані допустити їх до клінічного використання. Тому поки з числа БКК фенілалкіламінов найбільш безпечним і доступним є верапаміл, який використовується як антиаритмик.

Ряд дигідропіридинів

У рядку дигідропіридинів присутні блокатори кальцієвих каналів, список препаратів на основі яких є самим широким. Ці лікарські речовини використовуються дуже часто через наявність спазмолітичну активність. Найбільш безпечними зараз вважаються дигідропіридини III покоління. Серед них присутні лерканидипин та лацидипін. Лерканидипин проводиться тільки двома фармакологічними компаніями і випускається у вигляді препарату "Леркамен" і "Занидип-Рекордати". Лацидипін доступний в більш широкому розмаїтті: "Лаципин", "Лаципил" і "Сакур". Ці торгові назви препаратів зустрічаються частіше, хоча по мірі розширення доказової бази лацидипін міцніше закріпиться в терапевтичній практиці. Серед представників другого покоління дигідропіридинів представлені блокатори кальцієвих каналів, препарати яких мають максимально можливу кількість дженериків. Приміром, тільки амлодипін проводиться більш ніж 20 фармакологічними компаніями під наступними назвами: "Амлодипін-Фарма", "Тенокс", "Норваск", "Амлокордин", "Асомекс", "Васкопин", "Калчек", "Кардиолопин", "Стамло", "Нормодипин", "Амлотоп". У исрадипина список дженериків відсутня, так як цей препарат представлений тільки одним торговим назвою - "Ломир" і його модифікацією "Ломир СРО". Також слабке поширення характеризує фелодипін, риодипин, нітрендипін та нісолдіпіном. В основному дана тенденція обумовлена наявністю "Амлодипіну" - дешевого та ефективного препарату. Однак при наявності алергічних реакцій на "Амлодипін" пацієнти змушені шукати заміну серед інших представників класу дигідропіридинів. Лікарська речовина риодипин на ринку представлено препаратом "Форидон", а нітрендипін - "Октидипином". Фелодипін в аптечній мережі має два дженерика - це "Фелодип" і "Плендил". Нісолдіпіном поки не проводиться жодної з фармакологічних компаній, а тому пацієнтам недоступний. Німодипін пропонується у вигляді препарату "Нимотоп" і "Нитоп". Незважаючи на зменшення важливості представників перших поколінь, блокатори кальцієвих каналів, ліки яких використовувалися раніше, широко представлені на ринку. Ніфедипін - наймасовіший з числа всіх короткодействующих БКК, так як має максимальну кількість дженериків: "Адалат", "Веро-ніфедипін", "Кальцигард", "Занифед", "Кордафлекс", "Коринфар", "Кордипин", "Никардия", "Нифадил", "Нифедекс", "Нифедикор", "Нифекард", "Ос", "Нифелат", "Фенігідін". Ці ліки доступні за ціною, однак їх поширеність поступово знижується із-за появи більш ефективних засобів.

Класифікація неспецифічних БКК

Дана група ліків містить блокатори кальцієвих каналів, список препаратів яких обмежений 5 речовинами. Це мибефрадил, пергексилин, лидофлазин, кароверин і бепридил. Останній відноситься до класу бензодіазепінів, але відрізняється рецептором. Він вибірково обмежує прохідність іонів кальцію по Т-каналах пейсмейкеров і здатний блокувати натрієві канали провідної системи серця. У зв'язку з цим механізмом дії бепридил використовується як антиаритмик. Ще більш перспективним препаратом є "Мебефрадил", який тестується як антиангінальний засіб. На даний момент існує ряд публікацій авторів, які доводять його ефективність при інфаркті міокарда і стенокардії. Тому він буде віднесений до категорії речовин, у яких присутні блокатори повільних кальцієвих каналів, здатні подовжувати життя пацієнта з гострою коронарною патологією. У цій групі поки дуже мало доступних і високоефективних засобів. Винятком може стати більш доступний за ціною "Лидофлазин". Дослідження дозволяють зробити висновок, що останній володіє здатністю не тільки розширювати артерії серця, одночасно знижуючи артеріальний тиск, але і стимулювати зростання нових судин. Розвиток колатерального кровообігу в серці має величезну важливість. Оскільки блокатори кальцієвих каналів, препарати переважно гетерогенні, а лидофлазин структурно схожий з фенилалкиламином, закономірно, що він має аналогічні побічні ефекти і може застосовуватися тільки поза гострої коронарної патології.

Терапевтичне застосування "Лидофлазина"

"Лидофлазин" є представником категорії препаратів, що володіють вираженим блокує здатність в відносно кальцієвих каналів. Терапевтичний ефект "Лидофлазина" схожий з таким у флунаризина, однак відрізняється розширенням вінцевих артерій серця, у зв'язку з чим використовується при ішемічної хвороби міокарда поза гострих проявів. Препарати, в яких діючим речовиною є лидофлазин, мають кілька торгових найменувань: "Ордифлазин","Клиниум", "Клавиден", "Клинтаб" і "Корфлазин". Вони можуть застосовуватися при неважкої стенокардії, не пов'язаної з наявністю довгих стенозів вінцевих артерій серця. Добова доза "Лидофлазина" становить 240-360 мг. В такому режимі (по 2-3 рази в добу) речовина застосовується майже півроку. Безпека препарату доводить ряд досліджень, тоді як у препаратів кароверина і пергексилина їх немає. Ці речовини знаходяться на стадії вивчення клінічної ефективності та токсичності.

Сфери застосування БКК

Сучасні блокатори кальцієвих каналів, список препаратів яких поповнюється новими речовинами, що використовуються в лікувальній практиці з метою досягнення кількох типів ефектів: гіпотензивного, антиангінального, антиишемического і антиаритмічного. З цією метою БКК застосовуються в наступних випадках:

при стенокардії напруги для розширення судин серця (дигидроперидини, переважно амлодипін);

при вазоспастичній стенокардії (амлодипін);

при синдромі Рейно (дигидропиперидини, переважно амлодипін);

при артеріальній гіпертензії (дигидроперидини, переважно амлодипін, рідше лерканидипин та лацидипін);

при надшлуночкових тахіаритміях (фенілалкіламіну, переважно верапаміл).

В інших випадках вважається, що блокатори кальцієвих каналів, класифікація яких вказана вище, не показано. Винятком є тільки група дифенилпиперазинов, представлена "Циннаризином" і "Флунаризином". Ці лікарські засоби можуть застосовуватися при артеріальній гіпертензії підлітків і вагітних, а також при профілактиці судинних порушень в головному мозку, спровокованих гіпертонічними кризами.

Основні терапевтичні ефекти антагоністів кальцію

У зв'язку з блокадою потенциалзависимих кальцієвих каналів, у АК існує ряд корисних терапевтичних ефектів, які мають важливість при лікуванні стенокардії, артеріальної гіпертензії, аритмії. Це дозволяє використовувати селективні блокатори кальцієвих каналів для лікування разом з низкою допоміжних препаратів інших класів. При стенокардії за рахунок антагоністів кальцію відбувається розширення артеріальних судин міокарда і корисне пригнічення скоротливості серцевого м'яза. Цим покращується харчування миокардиальних клітин з одночасним зниженням їх потреби в кисні. При терапії ангінозних напади розвиваються рідше і є менш тривалими. Також при вазоспастичній стенокардії антагоністи кальцію вважаються найбільш ефективними препаратами для попередження і купірування нападу ангінозних болів. Препарати групи сприяють посиленню эндокардиально-эпикардиального кровотоку, покращуючи кровопостачання міокарда на тлі його гіпертрофії. АК володіють властивістю зниження переднавантаження за рахунок значного зменшення кількості притікає до серця крові. Лікарські речовини групи блокаторів кальцієвих каналів знижують і кардіальну постнавантаження, сприяючи стабілізації метаболічних процесів при ішемічної хвороби міокарда. При артеріальній гіпертензії блокатори кальцієвих каналів опосередковує зниження загального периферичного опору судинного русла. Ефект досягається за рахунок розширення м'язових стінок артерій і супроводжується зниженням систолічного і діастолічного тиску в судинах. Також кальцієві блокатори послаблюють ефекти ангіотензину на судинну стінку, перешкоджаючи зростанню АТ. Вони ж є лікарськими препаратами другого ряду, необхідними для лікування АГ у вагітних жінок.

Супутні терапевтичні ефекти

Будь-які блокатори кальцієвих каналів, механізм дії яких вивчено недостатньо, мають і другорядні ефекти. Також їх застосування обмежується недостатньою інформативністю наявних наукових досліджень, покликаних довести доречність застосування даного лікарського речовини при хронічній ішемії міокарда. Тут також виявляються корисними наступні ефекти групи препаратів:

блокада каналів кальцію в тромбоцитах зі зниженням швидкості їх агрегації;

поліпшення ниркового кровотоку з послабленням активності РААС і падінням артеріального тиску.

Німодипін селектівен стосовно судин головного мозку, а тому знижує ймовірність розвитку вторинної вазоспазму при субарахноїдальних крововиливах. Але при ХСН БКК небажані, оскільки погіршують прогноз для життя. Допускається тільки прийом амлодипіну та фелодипіну, якщо є тяжка артеріальна гіпертензія або стенокардія, не корригируемие бетаблокаторами, иАПФ, діуретиками. З цією ж метою можуть застосовуватися лерканидипин та лацидипін.

Побічні ефекти

Регулярний прийом короткодействующих БКК (ніфедипіну) є неприпустимим, так як викликає рефлекторну активацію симпатичної нервової системи і здатний розвивати постуральную гіпотензію, підвищуючи ризик розвитку ішемічного інсульту та інфаркту міокарда. Також вони здатні викликати повторний гіпертонічний криз або стенокардитический напад зважаючи синдрому відміни. Короткодействующие препарати БКК придатні тільки для купірування кризу і нападу стенокардії, але потім повинні додаватися длительнодействующие иАПФ та бетаблокатори. Спільне застосування БКК з нітратами і ИАПФ призводить до появи набряків кінцівок, почервоніння шкіри обличчя. Без нітратів побічний ефект слабший. Дигідропіридини викликають гіперплазію ясен при тривалому застосуванні. Ці ж препарати протипоказані при стенозах аорти і каротидного судин з-за ризику ішемічного інсульту. Їхнє застосування неприпустиме в гострій фазі ЇМ і при нестабільній стенокардії (синдром обкрадання), і також не доведена їх ефективність при вторинній профілактиці ЇМ.